دشمنان دارویی کبد را بشناسیم

به گزارش روشنا نیوز، دکتر حسین جعفری عضو هیئت علمی دانشگاه آزاد اسلامی واحد پزشکی تهران گروه فارماکولوژی طی یادداشتی نوشت: اکثر داروهای خوراکی که از طریق دستگاه گوارش جذب می‌شوند، لیپو فیل و غیر محلول در آب می‌باشند. این داروها باید تحت متابولیسم کبدی قرار گرفته واز طریق واکنش فاز I هیدروفیل شوند. واکنش فاز I توسط اکسیداسیون، احیا یا هیدرولیز انجام می‌شود. این واکنش‌ها توسط گروه آنزیمی سیتوکروم ۴۵۰ P کاتالیز می‌شوند. در واکنش فاز II یک گروه قطبی به متابولیت دارو افزوده می‌شود تا دارو بتواند ترشح شود. این واکنش‌ها توسط کونژوگاسیون با گلوتاتیون، گلوکورونیک اسید یا سولفات جهت تولید یک محصول با حلالیت بیشتر در آب، صورت می‌گیرند و موجب ترشح دارو در صفرا یا ادرار می‌شوند.

متابولیسم داروها تحت تأثیر عوامل مختلفی نظیر رژیم غذایی، سن، ژنتیک، بیماری کبدی زمینه‌ای و مصرف هم زمان سایر داروها قرار می‌گیرد. این عوامل باید هنگام تجویز داروی هپاتوتوکسیک به بیمار مدنظر قرار گیرند.

اکثر مسمومیت‌های کبدی ناشی از دارو ایدیوسنکراتیک و غیرقابل پیش‌بینی هستند. واکنش‌های ایدیوسنکراتیک نیز به دسته‌های هپاتوسلولار، کلستاتیک و ترکیبی از این دو تقسیم می‌شوند. این تقسیم‌بندی‌ها عنوان‌های کلی هستند و گاهی  اوقات با شرایط بالینی بیمار مطابقت ندارند. واکنش‌های ایدیوسنکراتیک به دو دسته اصلی تقسیم می‌شوند:

متابولیک یا ایمونولوژیک

متابولیسم داروها در کبد

مسمومیت با استامینوفن و تاثیر آن بر کبد و آنزیمهای آن

مسمومیت کبدی استامینوفن یک نمونه بارز از مسمومیت مستقیم یا وابسته به دوز است. این دارو یک علت شایع نارسایی حاد کبدی است.در فارماکولوژی استامینوفن به داروی قاتل معروف است ( مراجعه به مقالات قبلی در همین وبلاگ).

آسیب کبدی استامینوفن به دلیل خود دارو نیست بلکه به دلیل ایجاد متابولیت سمی آن، N- استیل – P- بنزوکینین ایمین است که از طریق سیستم سیتوکروم ۴۵۰ P ایجاد می‌شود.

مصرف منظم الکل و گرسنگی فرد را مستعد مسمومیت کبدی ناشی از استامینوفن می‌کند. سیتوکین / کموکین‌های پیش التهابی و سیستم ایمنی ذاتی نیز نقش اساسی در آسیب کبدی ناشی از استامینوفن دارند.

مسمومیت با استامینوفن یکی از علل اصلی آسیب کبدی است که طبق تحقیق لارسون و همکاران در سال ۲۰۰۵، حدود ۵۰-۴۰ درصد تمامی نارسایی‌های حاد کبدی در ایالات متحده را شامل می‌شود.

همچنین سمیت استامینوفن باعث تغییر پارامترهای کلیوی موجود در پلاسما مانند کراتینین و اوره می‌شود و در بررسی و درمان این مسمومیت باید هر دو مورد عملکرد کلیوی و کبدی را در نظر گرفت.

استامینوفن در کبد به ۳ ماده تبدیل میشود. در صد تشکیل این مواد به ترتیب ۶۰ ، ۳۵ و۵ می باشد. ماده تشکیل شده با کمترین درصد ان- استیل پارا بنزوکینون ایمین (NAPQI ) بسیار خطرناک بوده  که  در دوز بالا انسان را به سمت مرگ میکشاند. اعمال  فوق در یک فرد الکلی  و در افرادی که داروهای آرام بخش به ویژه باربیتورات ها  را مصرف می نمایند به سرعت رخ میدهد. ماده سمی ان- استیل پارا بنزوکینون ایمین(NAPQI) دشمن گلوتاتیون  در کبد است و سبب تخلیه  این پپتید مهم در این ارگان میشود.

(NAPQI) باعث تخلیه منابع گلوتاتیون تا ۷۰ درصد می‌شود که به استرس اکسیداتیو و اختلال در عملکرد میتوکندری و مرگ سلولی منجر می‌گردد. مرگ سلولی هپاتوسیت‌ها در کبد از نوع نکروز سنتزی لوبولار است .

به عنوان مرجع برای تشخیص مسمومیت با استامینوفن و زمان استفاده از ان – استیل سیستئین دوره استفاده قرار می‌گیرد

موارد تجویز NAC تنها به عنوان آنتی دوت برای مقابله با سمیت استامینوفن نیست. NAC در دفع سمیت فلزات سنگین مانند سرب نیز مؤثر است.

یکی از فاکتورهایی که به طور غیر مستقیم می‌توان با استفاده از آن عملکرد گلوتاتیون تغییریافته در مسمومیت با استامینوفن را سنجید اندازه‌گیری فعالیت گلوتاتیون پراکسیداز (GPX) به عنوان یکی از مهم‌ترین آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان بدن می‌باشد که نقش فعالی در فرایند احیای گلوتاتیون برعهده دارد.

شیمیایی گلوتاتیون ( این ماده یک تری پپتید است و از ۳ آمینو اسید ساخته شده است )

گلوتاتیون یک ترکیب پروتئینی کوچک است که از سه آمینو اسید سیستئین، اسید گلوتامیک و گلیسین ساخته شده است. به دلیل استفاده از سه آمینو اسید در ساختار این پروتئین به آن تری پپتید هم می گویند. در این پروتئین، بین گروه آمینی آمینو اسیدسیستئین که به طور معمول به آمینو اسید گلیسین متصل است با گروه کربوکسیل زنجیره اسید گلوتامیک یک پیوند پپتیدی غیر معمول وجود دارد. این ماده به طور طبیعی در کبد انسان بر اثر ترکیب این سه اسید آمینه به وجود می آید. گلوتاتیون یک آنتی اکسیدانت قوی است و باعث محافظت اجزای مهم سلولی در برابر واکنش با گروه های عاملی اکسیژن دار مانند رادیکاه های آزاد و پراکسیدها می شود. ترکیبات سمی دارای رادیکال آزاد، معمولاً با گلوتاتیون ترکیب شده و از بدن خارج می شوند.  معمولاً گروه تیول در گلوتاتیون بصورت کاهیده می باشد.

 تاثیر داروهای درمان ضد سل ریوی بر مسمومیت کبدی و آنزیمهای آن

مسمومیت کبدی ناشی از درمان ضد سل ریوی به وجود علائم بالینی مسمومیت کبدی شامل زردی، تب، ادرار تیره، درد در سمت راست و بالای شکم، کهیر، استفراغ، عدم میل به سیگار، حالت تهوع متناوب در حضور هر مقدار از آنزیم‌های کبدی یا افزایش نسبت آنزیم‌های کبدی (SGOT و SGPT) به میزان ۵ برابر مقدار پایه بعد از شروع درمان اطلاق می‌شود.

هیدرازین (hydrazine) یکی از مهم‌ترین متابولیت‌های ایزونیازید می‌باشد که اثر سمی آن به سلول‌های کبدی سال‌ها پیش کشف شده است.در مسیر متابولیسم ایزونیازید، هیدرازین از ۲ روش مستقیم و غیرمستقیم حاصل می‌گردد. در راه مستقیم بر اثر هیدرولیز عامل آمید، ایزونیازید به هیدرازین و ایزونیکوتینیک اسید تبدیل می‌شود و در راه غیرمستقیم ایزونیازید ابتدا استیله شده و تولید استیل ایزونیازید می‌نماید،

از مقایسه مطالعات مختلف در مورد رژیم‌های گوناگون درمان ضد سل و مطالعه حاضر می‌توان چنین نتیجه گرفت که مصرف هم زمان ایزونیازید و ریفامپین، میزان وقوع مسمومیت کبدی را نسبت به مصرف ایزونیازید به تنهایی افزایش می‌دهد.

ریفامپیسین یا ریفامپین داروی مهم دیگریست برای درمان سل. این دارو در تب مالت نیز مصرف دارد. در بعضی مطالعات پیشنهاد شده است که ریفامپین آنزیم هیدرولیزکننده ایزونیازید را القا می‌کند و باعث افزایش تولید هیدرازین می‌گردد. در مطالعات دیگر که حضور هیدرازین در پلاسمای افراد آهسته استیله کننده (slow acety lator) به اثبات رسیده است. اهمیت راه هیدرولیز مستقیم ایزونیازید در ایجاد مسمومیت کبدی مشخص گردیده است.

هپاتوتوکسیسیتی ناشی از ایزونیازید با نکروز هپاتوسلولار که در برخی موارد منجر به نارسایی کبد و مرگ می‌شود، مشخص می‌گردد. آسیب کبدی ایزونیازید توسط متابولیت سمی آن هیدرازین و مشتقات مونو استیل ایجاد می‌شود. اغلب، افزایش سطح آمینوترانسفرازها طی چند هفته از شروع درمان ظاهر می‌شود. در ۲۰-۱۰% بیماران مصرف‌کننده ایزونیازید افزایش سطح آمینوترانسفرازها بدون بروز علایم و نشانه‌های بیماری کبدی رخ می‌دهد.

ایزونیازید در ترکیب با سایر داروها بدون ریفامپین در ۶/۱% موارد هپاتیت بالینی ایجاد می‌کند، درمان ترکیبی ضد سل با ریفامپین ولی بدون ایزونیازید در ۱/۱% موارد و رژیم‌های حاوی ایزونیازید و ریفامپین در ۵/۲% موارد هپاتیت بالینی ایجاد می‌کنند.

ریفامپین

هپاتوتوکسیسیتی ناشی از ریفامپین شیوع کمتری نسبت به ایزونیازید دارد. الگوی بافت‌شناسی معمول، کلستاز است، چرا که ریفامپین مهارکننده رقابتی حذب و ترشح نمک‌های صفراوی است. ریفامپین گاهی اوقات با واکنش‌های افزایش حساسیتی همراه است. هپاتوتوکسیسیتی ناشی از ریفامپین معمولاً بدون علامت است و اغلب از لحاظ بالینی قابل تشخیص نیست.

تاثیر داروهای کاهنده چربی خون بر سمیت کبد و آنزیمهای آن

استاتین‌ها به صورت گسترده‌ای جهت درمان هیپرلیپیدمی تجویز می‌شوند، ولی شواهد کافی برای ایجاد هپاتوتوکسیسیتی شدید توسط این داروها وجود ندارد. استاتین‌ها به طور تیپیک آسیب کبدی هپاتوسلولار یا ترکیب هپاتوسلولار و کلستاتیک ایجاد می‌کنند. بروز نارسایی حاد کبدی ناشی از استاتین‌ها بسیار نادر است و بروز آن در حدود ۲ در ۱ میلیون بیمار مصرف‌کننده استاتین می‌باشد .

پراواستاتین (مسمومیت کبدی کمتری نسبت به سایر استاتین‌ها ایجاد می‌کند.

نیاسین یا اسید نیکوتینیک به طور شایعی جهت کاهش کلسترول تام، و تری‌گلیسرید تجویز می‌شود

تمام انواع نیاسین موجب سمیت کبدی می‌شوند، آسیب کلستاتیک نیز گزارش شده است، اما اغلب، مسمومیت کبدی هپاتوسلولار، است و چندین مورد نارسایی حاد کبدی نیز گزارش شده است.

تاثیر داروهای کاهنده قند خون بر سمیت کبد و آنزیمهای آن

تیازولیدیندیون‌ها (TZDS) آکوئیست‌های Peroxisome Proliferative – Activated Receptor هستند که به عنوان داروهای حساس‌کننده انسولین جهت درمان دیابت تجویز می‌شوند. این دسته دارویی یک علت شناخته شده مسمومیت کبدی ناشی از دارو می‌باشند.

تاثیر داروهای روان‌پزشکی بر سمیت کبد و آنزیمهای آن

داروهای مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIS)،مهار کننده‌های بازجذب سوتونین – نوراپی نفرین (SNRIS)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAS) و مهار کننده‌های منوآمین اکسیدازداروهای تجویزی برای افسردگی هستند که پتانسیل هپاتوتوکسیسیتی دارند. از بین داروهای مهارکننده انتخابی، بازجذب سروتونین، پاروکستین بیشترین گزارش‌ها مربوط به سمیت کبدی را به خود اختصاص داده است. نفازودونبیشتر خط بروز هپاتوتوکسیسیتی شدید را در پی دارد.

بررسی اثر داروی زولپیدم بر سمیت کبد و آنزیمهای آن

زولپیدم اثرات درمانی خود را از طریق اثر بر سیستم عصبی مرکزی اعمال می‌کند.زولپیدم به سرعت و به طور کامل از روده جذب می‌شود ولی به دلیل گذر اول کبدی فراهمی زیستی ۷۰ درصدی دارد و محل اصلی متابولیسم آن نیز کبد می‌باشد. زولپیدم توسط کبد و از طریق اکسیداسیون و هیدروکسیلاسیون به سرعت به متابولیت‌های غیرفعال متابولیزه می‌شود و کلیرانس آن در افراد مسن کاهش می‌یابد. زولپیدم یک داروی اخصاصی برای اختلالات خواب است. این دارو در سال های اخیر مصرف زیادی برای بی خوابی دارد. یکی از مشکلات این دارو  سمیت کبدی آنست.

احتمالا” متابولیت های این داو سبب هپاتوتوکسیسیتی می گردد.

زالپلون دارویی است جدیدتر با مشکلات کبدی خیلی کمتر که برای اختلال خواب مورد استفاده قرار می گیرد.

تاثیر داروهای ضد رتروویرال بر سمیت کبد و آنزیمهای آن

داروهای ضد رتروویرال برای درمان بیماران مبتلا به HIV تجویز می‌شود. این دسته دارویی آنتی رتروویرال در حال حاضر موجود است.تمامی این داروها با مکانیسم های مختلف هپاتوتوکسیسیتی شدید ایجادمینمایند.

برخی مکانیسم‌های هپاتوتوکسیسیتی ناشی از داروهای ضد رتروویرال عبارتند از :

واکنش‌های افزایش حساسیت، مقاومت به انسولین، افزایش پاسخ ایمنی در بیماران مبتلا به عفونت هم‌زمان هپاتیت B یا C

یک موضوع جدید در مورد داروهای ضد رتروویرال، ایجاد هیپرتانسیون پورتال کبدی توسط این داروها است.

تاثیر آنتی‌بیوتیک‌ها بر سمیت کبد و آنزیمهای آن

مسمومیت کبدی در مقایسه با سایر عوارض جانبی آنتی‌بیوتیک مثل علایم گوارشی و واکنش‌های آلرژیک پوستی ناشایع است. اما به دلیل شیوع بالای مصرف آنتی‌بیوتیک، آسیب کبدی شدید و حاد ناشی از آنتی‌بیوتیک یک نگرانی عمده را ایجاد می‌کند. مسمومیت کبدی ناشی از دارو ناشی از آنتی‌بیوتیک پس از رد سایر تشخیص‌ها مطرح می‌شود و اغلب خود محدود شونده است.

بروز مسمومیت کبدی ناشی از آموکسی‌سیلین و آموکسی – کلاولونیک – اسید (آگمنتین)، ۱۷ مورد در ۱۰۰٬۰۰۰ نفر گزارش شده است. شایع‌ترین الگوی هپاتوتوکسیسیتی، الگوی کلستاتیک و ناشایع‌ترین الگو، ترکیب هپاتوسلولار و کلستاتیک است.

آمپی‌سیلین به ندرت موجب مسمومیت کبدی می‌شودتیکارسیلین به تنهایی موجب سمیت کبدی نمی‌شود.

کاربنی‌سیلین در دوزهای بالا موجب مسمومیت کبدی می‌شود، شایع‌ترین الگوی هیستولوژیک ناشی از آن آسیب هپاتوسلولار است.

فلوکلوگزاسیلین، اگزاسیلین، کلوگزاسیلین می‌توانند موجب مسمومیت کبدی شوند که معمولاً الگوی هپاتیت کلستاتیک ایجاد می‌کنند. هپاتوتوکسیسیتی ناشی از فلوکلوگزاسیلین گاهی اوقات موجب سندرم محو شدن مجاری صفراوی سیروز صفراوی می‌شود. شروع علائم به طور تیپیک ۱ تا ۳ هفته پس از شروع درمان است و مکانیسم دقیق آن شناخته شده نمی‌باشد. .

ماکرولیدها

ماکرولیدها موجب آسیب کبدی از نوع کلستاتیک می‌شوند. اریترومایسین شایع‌ترین ماکرولید ایجادکننده مسمومیت کبدی است. خطر هپاتوتوکسیسیتی ناشی از اریترومایسین ۶/۳ مورد در ۱۰۰٬۰۰۰ نفر برآورد شده است.

فلوئوروکینولون‌ها

سیپروفلوکساسین، لووفلوکساسین، اوفلوکساسین و نورفلوکساسین موجب سمیت کبدی می‌شوند ولی شیوع آن کمتر از سایر گروه‌های آنتی‌بیوتیکی است

ایجاد آسیب کبدشدید نیازمند به پیوند کبد ناشی از فلوئروکینولون‌ها نیز گزارش شده است.

تتراسیکلین

تتراسیکلین‌ها از علل ناشناخته شده مسمومیت کبدی می‌باشند تتراسیکلین باعث اختلال در اکسیداسیون اسیدهای چرب و القای تجمع چربی در کبد می‌شود. اکسی تتراسیکلین، کلرتتراسیکلین، مینوسیکلین و دمکلوسیکلین می‌توانند منجر به مسمومیت کبدی وابسته به دوز شوند. هپاتیت همراه با افزایش حساسیت، ظرف چند هفته پس از مصرف مینوسیکلین نیز گزارش شده است.

سولفونامیدها

سولفا متوکسازول، تری متوپریم –  سولفامتوکسازول (کوتریموکسازول) و سلفاسالازین می‌توانند مسمومیت کبدی ایجاد کنند که معمولاً به صورت یک واکنش افزایش حساسیتی ۵ تا ۱۴ روز پس از آن شروع درمان تظاهر می‌یابد. مسمومیت کبدی ناشی از سولفونامیدها معمولاً خفیف و طی چند هفته پس از قطع دارو برگشت‌پذیر است، اما کلستاز ناشی از این داروها ممکن است ۶ تا ۸ ماه پایدار بماند.

نیتروفورانتوئین

 نیتروفورانتوئین طیف وسیعی از آسیب کبدی می‌تواند ایجاد کند که عبارتند از: نکروز هپاتوسلولار، هپاتیت کلستاتیک، گرانولوما، هپاتیت مزمن و حتی فیبروز و سیروز. آسیب کبدی حاد شایع‌تر از نوع مزمن است، اما نیتروفورانتوئین به ندرت می‌تواند نارسایی حاد کبدی ایجاد کند .

تاثیر داروهای ضد قارچ بر سمیت کبد و آنزیمهای آن

به استثنای برخی موارد اختلال آنزیم‌های کبدی، داروهای ضد قارچ با هپاتوتوکسیسیتی همراه نیستند. مسمومیت کبدی ناشی از اینراکونازول، فلوسیتوزین شایع‌تر از آمفوتریسین B است. شایع‌ترین داروی ضد قارچ ایجادکننده آسیب کبدی کتوکونازول است. مسمومیت کبدی ناشی از داروهای ضد قارچ معمولاً پس از قطع دارو، خود به خود بهبود می‌یابد.

بررسی سمیت سطوح  بالای مصرف گیاهان دارویی با استفاده از آنزیم­های کبدی

اگرچه گیاهان دارویی و مشتقات آنان اثربخشی خود را از طریق متابولیت­های ثانویه اعمال می­نمایند ولی گزارشاتی در دست است که نشان می­دهد برخی متابولیت­های ثانویه باعث بروز عوارض سوء در حیوانات می­شوند. تانن­ها ترکیباتی هستند که دارای عوامل فنل و گلوکز در مولکول خود می­باشند. بر اساس مطالعات انجام شده بر روی موش­ها، گزارش شد که تزریق داخل صفاقی ۵ ، ۲۰ و۴۰ میلی­گرم بر کیلوگرم اسید تانیک (تانن)، اثرات زیان­آور چشمگیری به کبد و سایر بافت­ها وارد نکرده اما تزریق داخل صفاقی دوزهای۶۰ و۸۰ میلی­گرم بر کیلوگرم اسید تانیک منجر به آسیب کبدی می­شود. این آسیب از تغییرات جزیی کبد تا نکروز کبدی متفاوت است.

اینکه ساپونین­ها برای موجودات خونسرد بسیار سمی می­باشند اما میزان سمیت آنها بر روی پستانداران بسیار کم است . تحقیقات نشان داده است که غلظت بیلی روبین در گوسفندانی که از سطوح بالای ساپونین تغذیه کرده­اند افزایش می­یابد.

بررسی اثرات سمیت با استفاده از تست فاکتورهای کبدی

در بین سیستم­های حیاتی بدن، کبد بیشترین حساسیت را در برابر سمیت نشان می­دهد. تست­ آنزیم­های کبدی عموماً در آزمایشگاهها برای تشخیص اولیه بیماری­های کبدی، کنترل پیشرفت بیماری و نیز به منظور بررسی اثرات داروهای هپاتوتوکسیک به کار می­روند. ازجمله متداولترین تست­های کبدی می­توان به آمینوترانسفرازهای سرم، آلکالین فسفاتاز، بیلی­روبین، آلبومین و پروترومبین اشاره کرد. آمینوترانسفرازها، از عمده­ترین ترانس­آمینازها بوده و برای تشخیص نکروزیس و مسمومیت کبدی عمدتاً از این شاخص­ها استفاده می­شود.

نتیجه گیری:‌

مسمومیت کبدی ناشی از داروها یک عارضه نادر ولی مهم است که حتی منجر به جمع‌آوری یک دارو از بازار دارویی می‌شود. کارآزمایی‌های بالینی اولیه همیشه قادر نبودند که مشخص کنند، کدام دارو هپاتوتوکسیک است. مطالعات اخیر بر نقش مهم آنتی‌بیوتیک‌ها در ایجاد مسمومیت کبدی، ایمنی نسبی استاتین‌ها تأکید دارند و همچنین نشان داده شده که نیازی به پایش منظم آنزیم‌های کبدی برای بسیاری از داروها وجود ندارد. امروزه از استامینوفن به عنوان یک علت اصلی نارسایی حاد کبد یاد می‌شود. در برخورد با مسمومیت کبدی، تعیین علت آن و حذف عامل ایجادگر نکته اساسی است. شرح حال کامل به همراه ارزیابی الگوی اختلال تست‌های کبدی، فاصله زمانی شروع علایم از مصرف دارو و وجود یا عدم وجود افزایش حساسیت ایمنی نیز بسیار حیاتی است.

مسمومیت با استامینوفن و مقدار مصرف

حداکثر دوز روزانه توصیه شده از این ماده برای بزرگسالان ۴ گرم و برای کودکان ۹۰ میلی گرم بر روی کیلو گرم است. این ماده همان مقدار که اگر در دوز مناسب استفاده شود کاربردی و مفید است، در صورتی که دوز زیادی از آن استفاده شود می تواند خطرناک بوده و مسمومیت به وجود آورد.

مخوف ترین عارضه ای که مسمومیت با استامینوفن ایجاد می کند، نارسایی حاد کبدی است. در بزرگسالان مصرف ۱۲ گرم یا ۱۵۰ میلی گرم بر روی کیلو گرم، اگر به موقع درمان نشود می تواند کشنده باشد.

قابلیت سمی بوده این ماده می تواند برای افراد با سوء تغذیه، گرسنگی طولانی مدت، اختلالات خوردن و الکلیسم مزمن با میزان کمتری از این نیز ایجاد شود. گاهی اوقات نیز والدین ناخواسته دوز استامینوفن کودکان را اشتباه مصرف می کنند. به یاد داشته باشید که قطره استامینوفن که برای کودکان استفاده می شود غلیظ تر از قرص های حاوی استامینوفن است. پس زمانی که از قطره استفاده می کنید باید مقدار کمتری به نوزاد بدهید.

مسمومیت با استامینوفن یا پاراستامول یکی از شایع ترین مسمویت ها می باشد زیرا که این دارو به سادگی در دسترس همه می باشد.